En 1903 Colombia perdió a Panamá. Comienza una fase de desmembración del país que modifica la silueta heredada del régimen colonial.
La separación de Panamá produjo desaliento entre los colombianos y la guerra de los mil días, recién terminada, confundió al país, hechos adversos que se tradujeron en cierta relajación de los vínculos de la nacionalidad, hasta el punto de en que algunos departamentos, principalmente Cauca, Antioquia, y en la Costa, se empezó a hablar desembozadamente de separatismo; Colombia corrió el peligro de la atomización en 4 o 5 pequeñas repúblicas, al estilo centroamericano.
En 1904 fue creado el departamento de Nariño y llegó a la presidencia de la república el general Rafael Reyes, un hombre que conoció la geografía del país. El general Reyes, que en 1885 se había opuesto a la formación de departamentos tenía ahora otro criterio. Colombia había perdido a Panamá, la nación se disolvía en fracciones, la geografía económica dictaba otras posibilidades.
En 1905 se crearon los departamentos del Atlántico, Caldas y Huila y a partir de ese año Reyes realizó una realineación total de la división político-administrativa de Colombia. Organizó el territorio por medio de:
Un Distrito capital para Bogotá; una intendencia, La Guajira; un territorio nacional, adscrito a una jefatura militar, el Meta, y 26 departamentos: Antioquia, Barranquilla, Bucaramanga, Buga, Cali, Cartagena, Cúcuta, Facatativa, Ibagué, Ipiales, Jerico, Manizales, Medellín, Mompós, Neiva, Pasto, Popayán, Quibdo, San Gil, Santa Marta, Santa Rosa, Sincelejo, Sonsón, Tumaco, Tunja y Zipaquira.
Esa división rigió sólo durante el año 1908. En 1909 se restableció la vigencia de los antiguos 9 Departamentos.
En 1910 se recrearon los departamentos del Huila y Caldas y el del Valle del Cauca, época en que Colombia pasaba ya los 4 millones de habitantes. En este año el antiguo departamento de Santander se fragmentó en los actuales Santander y Norte de Santander.